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Nature:繞過Ras激酶“不可成藥性”的抗癌新思路

原載自:m.tljr.com.cn[技術(shù)資料頻道]  2016-09-20  瀏覽次數(shù):1967

Ras-MAPK信號(hào)通路的失控發(fā)生于多種腫瘤的早期演進(jìn)過程中,并且也是很多腫瘤抗藥性的內(nèi)在原因。Ras-MAPK信號(hào)通路的持續(xù)性異常激活常由于K-Ras激酶的突變導(dǎo)致。然而,Ras激酶長期以來被認(rèn)為是“不可成藥”蛋白,即便在體外實(shí)驗(yàn)中起作用的藥物,一旦到了體內(nèi)也常常會(huì)失效。這嚴(yán)重降低了Ras作為藥物靶點(diǎn)的潛力。

 

在Ras-MAPK信號(hào)通路中,K-Ras可穩(wěn)定RAF信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物,從而提高RAF激酶的活性。另一方面,假酶的一種——Ras激酶抑制蛋白(KSR)作為一種支架蛋白,通過結(jié)合RAF及其底物蛋白MEK激酶,也可穩(wěn)定RAF信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物,從而進(jìn)一步活化Ras-MAPK信號(hào)通路。

 

不過KSR對(duì)于Ras-MAPK信號(hào)通路的作用不僅僅是激活。當(dāng)K-Ras由于發(fā)生突變而異常活化時(shí),如果KSR也發(fā)生突變,部分的KSR突變則會(huì)反過來抑制異?;罨耐蛔僈-Ras,具備了抑癌的潛力,而不會(huì)影響正常的K-Ras。因此,我們是否可能改變KSR的特性,即便在沒有發(fā)生突變的情況下,使其得以抑制突變的K-Ras,從而間接地為持續(xù)異常激活的Ras-MAPK信號(hào)通路“降溫”,達(dá)到抗癌的效果呢?

 

zui近,西奈山醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們就受此啟示,開發(fā)出了可改變正常KSR特性,使其能夠像上述KSR突變體那樣靶向抑制突變型K-Ras的小分子化合物。這一成果發(fā)表于zui近的《Nature》期刊上。

 

研究者發(fā)現(xiàn),這些使得KSR具備抑癌能力的突變多發(fā)生于該蛋白上的ATP結(jié)合區(qū)域附近,并推測(cè)這些位點(diǎn)可能在KSR結(jié)合RAF與MEK激酶的過程中發(fā)揮重要角色。在此基礎(chǔ)上,他們發(fā)現(xiàn)了一類可與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合KSR,并改變其構(gòu)象的小分子。這些小分子可使KSR傾向于結(jié)合MEK,而不再去結(jié)合RAF,進(jìn)而使得KSR在體外細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出抑制突變K-Ras活性的能力。

 

 

▲APS-2-79結(jié)構(gòu)(圖片來源:《Nature》)

 

APS-2-79是上述小分子中的一個(gè)典型代表。結(jié)構(gòu)分析顯示,它與KSR的結(jié)合可將后者固定在一個(gè)非活性的狀態(tài),使其無法再結(jié)合RAF和激活MEK,從而阻遏了Ras-MAPK信號(hào)通路的活動(dòng)。

 

體外實(shí)驗(yàn)顯示,APS-2-79本身并不能抑制帶有KRAS突變的癌細(xì)胞,但是能夠加強(qiáng)MEK抑制劑藥物(包括已批準(zhǔn)上市的trametinib)對(duì)上述細(xì)胞的殺傷效果。這顯示出APS-2-79與多種Ras-MAPK通路抑制劑聯(lián)合使用以治療癌癥的潛力。

 

 

▲文章通訊作者Arvin C. Dar教授

 

“KSR屬于一個(gè)相當(dāng)大的蛋白質(zhì)家族,不僅與癌變有關(guān),還涉及到其他很多疾病的發(fā)生,”文章通訊作者Arvin C. Dar教授表示:“目前還沒有人想到怎樣才能充分挖掘這類重要治療靶點(diǎn)的潛力。我們的研究揭示了調(diào)節(jié)KSR活性作為一整套全新癌癥療法的可能性。”

 

 

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