RAS蛋白是一種鳥苷三磷酸酶 (guanosine triphosphatases，GTPase)，包括KRAS、HRAS、NRAS三種亞型。在人類腫瘤中，KRAS突變頻率最高，出現(xiàn)在約85%的癌癥中。

KRAS蛋白可在激活的鳥苷三磷酸(GTP)結(jié)合狀態(tài)和失活的鳥苷二磷酸(GDP)結(jié)合狀態(tài)之間循環(huán)，以發(fā)揮分子開關(guān)的作用。KRAS突變主要發(fā)生在第12、13和61位氨基酸，破壞GAP（GTPase activating protein）介導(dǎo)的GTP水解，使得KRAS突變蛋白傾向于GTP結(jié)合的激活狀態(tài)。KRAS突變體蛋白與GTP 親和力顯著提高，導(dǎo)致下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路持續(xù)激活，包括 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR、NF-KB等信號(hào)通路激活，促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，推動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展。

Fig 1.KRAS突變


KRAS靶點(diǎn)藥物開發(fā)與耐藥

 

近40年來(lái)，由于KRAS突變蛋白與GTP親和力強(qiáng)，胞內(nèi)GTP濃度高，KRAS蛋白表面缺乏明顯疏水口袋等原因，導(dǎo)致KRAS突變被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)，直到2013年Shokat等人在《Nature》報(bào)道了第一個(gè)KRAS G12C共價(jià)抑制劑compound 12，2019年安進(jìn)和Mirati Therapeutics公司開發(fā)出兩款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的KRAS G12C抑制劑AMG510和MRTX-849。KRAS突變以第12位甘氨酸的突變尤為常見，突變形式包括KRAS G12C、 KRAS G12D和KRAS G12V等。

近年來(lái)開發(fā)的KRAS G12C共價(jià)抑制劑AMG510、MRTX849等可特異性共價(jià)結(jié)合非活性形式KRAS G12C，通過(guò)影響KRAS G12C蛋白在非活性和活性形式間的轉(zhuǎn)變，抑制KRAS G12C活性，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。

Fig 2.  KRAS G12C共價(jià)抑制劑作用機(jī)制

安進(jìn)公司的AMG510（sotorasib）已于2021年批準(zhǔn)上市，而Mirati Therapeutics公司adagrasib(MRTX849）用于KRAS G12C突變NSCLC患者被授予突破性療法認(rèn)定。許多接受KRAS G12C抑制劑治療的癌癥患者觀察到了臨床獲益，但大多數(shù)患者最終還是出現(xiàn)了對(duì)單藥治療的獲得性耐藥，因此解KRAS G12C抑制劑的固有耐藥性和獲得性耐藥機(jī)制，對(duì)于最大限度地發(fā)揮其治療潛力至關(guān)重要。