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Canine IL-31細(xì)胞篩選模型

原載自:m.tljr.com.cn[技術(shù)資料頻道]  2024-06-27  瀏覽次數(shù):1542


背景

伴侶動(dòng)物作為當(dāng)今人們生活的重要組成部分,其市場(chǎng)呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng),全球現(xiàn)在約有超過(guò)3000萬(wàn)家庭擁有寵物貓狗。由于人和貓狗的生長(zhǎng)環(huán)境類似,狗和貓患有一系列的慢性疾病,包括癌癥、淋巴瘤、關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性疾病和慢性疼痛,某些特異性靶點(diǎn)如果在人上有效也很容易在犬貓上驗(yàn)證。因此,碩騰(Zoetis)、勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)、禮藍(lán)(Elanco)和默沙東(MSD)紛紛加大了寵物藥領(lǐng)域單抗藥物的研發(fā)投入。

過(guò)敏性皮炎是狗最常見的一種皮膚病。在所有的狗中,有20%到30%的狗患有某種類型的過(guò)敏性皮炎。瘙癢是過(guò)敏性皮炎最重要的癥狀之一,也是最難控制的。白細(xì)胞介素-31 (IL-31)已被發(fā)現(xiàn)是過(guò)敏性皮炎犬瘙癢的主要啟動(dòng)物之一。2017年,Zoetis推出了第一個(gè)被批準(zhǔn)用于獸醫(yī)的歐盟單克隆抗體療法,Cytopoint(中文名賽妥敏)是用于治療狗的特應(yīng)性和過(guò)敏性皮炎的單抗,活性物質(zhì)Iokivetmab可以靶向驗(yàn)證因子IL-31,該因子可以在引發(fā)狗的皮炎中發(fā)揮作用。如今,賽妥敏是動(dòng)物皮炎的暢銷藥物,2023年收入超過(guò)5億美元。




IL-31與特應(yīng)性皮炎(AD




IL-31(白細(xì)胞介素31)于2004年被Dillon等人發(fā)現(xiàn),是一種四螺旋束細(xì)胞因子,有2個(gè)長(zhǎng)螺旋和2個(gè)短螺旋,屬于糖蛋白130 (gp130)/IL-6細(xì)胞因子家族。IL-31最初被證明是由激活的輔助T細(xì)胞產(chǎn)生的,尤其是Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞,此外在嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞等中也有IL-31的表達(dá)。IL-31與瘙癢感覺神經(jīng)纖維表面IL-31RA亞基結(jié)合,激活OSMR亞基發(fā)生異構(gòu),主要通過(guò)磷脂酰肌醇30-激酶/蛋白激酶(PI3K/AKT)通路、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)通路及絲裂原激活的蛋白激酶(Ras/Raf/MAPK)通路。IL-31信號(hào)通路的下游轉(zhuǎn)錄因子的激活會(huì)參與不同的基因表達(dá),比如炎癥、遷移、分化、(抗)增殖、細(xì)胞存活和屏障功能等。

24.6.27 圖片1.png 

CLA T2細(xì)胞是特應(yīng)性皮炎(AD)患者循環(huán)中豐富的過(guò)敏原反應(yīng)性T細(xì)胞,通過(guò)CCL17和CCL22信號(hào)被募集到AD感染的皮膚。在皮膚中,CLA T2細(xì)胞分泌IL-31,進(jìn)而激活表達(dá)IL31RA/ OSMR β-的皮膚感覺神經(jīng)、天然免疫細(xì)胞(包括DC)、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞以及角質(zhì)形成細(xì)胞。在AD皮膚中,角質(zhì)形成細(xì)胞顯示IL31RA/OSMRβ表達(dá)水平升高,導(dǎo)致對(duì)IL-31的接受性增強(qiáng)。皮膚IL-31信號(hào)通過(guò)IL-31介導(dǎo)的終分化基因(如聚絲蛋白和脂質(zhì)包膜減少)的抑制,導(dǎo)致外周瘙癢、(神經(jīng))炎癥和屏障功能受損?;罨慕琴|(zhì)形成細(xì)胞分泌各種化學(xué)引誘劑,觸發(fā)表達(dá)IL -31的CLA Tu2細(xì)胞額外募集到炎癥部位,形成皮膚炎癥和瘙癢的反饋循環(huán)。人和犬的感覺神經(jīng)元表達(dá)IL31RA/ OSMRβ主要在TRPV1共表達(dá)的神經(jīng)元中。IL-31與IL31RA/ OSMR β結(jié)合后,通過(guò)下游信號(hào)通路上調(diào)瞬時(shí)受體電位香草酸受體1(tansient receptor potential vanilloid,TRPV1)及瞬時(shí)受體電位受體A1(TRPA1)表達(dá),增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性,促進(jìn)晚期及慢性瘙癢形成。

24.6.27 圖片2.png





犬類IL-31藥物研發(fā)進(jìn)展

目前,針對(duì)犬類IL-31的藥物多集中于瘙癢性和炎癥性皮膚病,尤其是特應(yīng)性皮炎(AD)。




Canine IL-31細(xì)胞篩選模型

針對(duì)犬類IL-31及IL-31R信號(hào)通路藥物的開發(fā),科佰生物也及時(shí)開發(fā)了Canine IL31 Effector的報(bào)告基因細(xì)胞篩選模型,助力犬類特應(yīng)性皮炎(AD)抗體藥物的研發(fā)。


Canine IL31 Effector Reporter Cell  CBP74235


24.6.27 圖片3.png


Figure 3. Dose Response of Recombinant Canine lL31 in Canine lL31 Effector Reporter Cells (C10).



24.6.27 圖片4.png


Figure 4. Inhibition of Canine lL31-induced Reporter Activity by Canine lL31 Neutralization Ab in Canine lL31 Effector Reporter Cells(C10).


 

 

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